SAŢETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA AMLODIPIN Genera 5 mg tablete 10 mg tablete amlodipin 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna tableta sadržava 5 mg amlodipina u obliku amlodipinbesilata. Jedna tableta sadržava 10 mg amlodipina u obliku amlodipinbesilata. Za cjelovit popis pomoćnih tvari vidjeti poglavlje 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Tableta Amlodipin 5 mg tablete su bijele, okrugle, ravne tablete. Amlodipin 10 mg tablete su bijele, okrugle, bikonveksne tablete. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Hipertenzija Profilaksa kronične, stabilne angine pektoris. Prinzmetalova (varijantna) angina koju je dijagnosticirao kardiolog. Kod bolesnika koji boluju od hipertenzije, amlodipin se može primjenjivati u kombinaciji s tiazidskim diuretikom, alfa-blokatorom, beta-adrenoreceptorskim blokatorom ili inhibitorom enzima konverzije angiotenzina (ACE). Kod bolesnika koji boluju od angine, amlodipin se može primjenjivati kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje angine pektoris, kod bolesnika s anginom otpornom na nitrate i/ili odgovarajuće doze beta blokatora. Amlodipin dobro podnose bolesnici sa zatajivanjem srca, koji imaju hipertenziju ili ishemijsku bolest srca. 4.2. Doziranje i način primjene Odrasli Uobičajena početna doza amlodipina za liječenje hipertenzije i angine pektoris je 5 mg jedanput na dan, što se može povisiti do maksimalne doze od 10 mg, ovisno o terapijskom odgovoru svakog bolesnika. 1
Nije potrebno prilagoďavanje doze amlodipina pri istodobnoj primjeni tiazidskih diuretika, beta-blokatora i inhibitora enzima konverzije angiotenzina. Djeca do 18 god Primjena amlodipina kod djece se ne preporučuje. Starije osobe Kod starijih bolesnika se preporučuju uobičajene doze, ali kod povećanja doze neophodan je oprez (vidjeti točku 5.2 Farmakokinetička svojstva). Primjena kod bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega Promjene koncentracija amlodipina u plazmi nisu u korelaciji sa stupnjem oštećenja bubrega, stoga se preporučuje uobičajeno doziranje. Amlodipin se ne može odstraniti dijalizom. Primjena kod bolesnika s oštećenom funkcijom jetre Kod bolesnika s oštećenjem jetre optimalno doziranje nije točno odreďeno, zbog toga je prilikom propisivanja amlodipina tim osobama potreban oprez (vidjeti točku 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi). 4.3. Kontraindikacije Amlodipin je kontraindiciran u slijedećim slučajevima: preosjetljivost na dihidropiridinske derivate, amlodipin ili bilo koju pomoćnu tvar teška hipotenzija šok, uključujući kardiogeni šok opstrukcija izlaznog trakta lijevog ventrikula (npr. stenoza aorte visokog stupnja) nestabilna angina pektoris (osim Prinzmetalove angine) trudnoća i dojenje 4.4. Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi Kod bolesnika sa smanjenom srčanom pričuvom amlodipin treba oprezno koristiti. Nema podataka koji bi govorili u prilog samostalne primjene amlodipina tijekom ili unutar mjesec dana od infarkta miokarda. Sigurnost i djelotvornost amlodipina kod hipertenzivne krize nije utvrďena. Nije dokazana korist primjene amlodipina u monoterapiji tijekom prvih 28 dana nakon akutnog infarkta miokarda. Bolesnici sa zatajenjem srca U liječenju kod bolesnika sa zatajenjem srca neophodan je oprez. U dugotrajnom ispitivanju u koje su uključeni bolesnici s teškim popuštanjem srca (NYHA stupanj III i IV), prijavljena incidencija pulmonalnog edema bila je viša u skupini liječenoj amlodipinom nego u skupini s placebom, meďutim to nije ukazivalo na pogoršanje zatajenja srca (vidjeti točku 5.1 Farmakodinamička svojstva). Primjena kod bolesnika s oštećenom funkcijom jetre Kod bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo, meďutim preporuke za doziranje nisu utvrďene. Zbog toga je prilikom primjene amlodipina kod takvih bolesnika potreban oprez. Primjena kod starijih bolesnika 2
Prilikom povećanja doze kod starijih bolesnika neophodan je oprez (vidjeti točku 5.2 Farmakokinetička svojstva). 4.5. Interakcije s drugim lijekovima i ostali oblici interakcija CYP3A4 inhibitori: Ispitivanje kod starijih bolesnika je pokazalo da diltiazem inhibira metabolizam amlodipina, vjerojatno putem CYP3A4, s obzirom da se koncentracija amlodipina u plazmi povećava za približno 50%, a učinak pojačava. Ne može se isključiti da jači inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) povećavaju koncentraciju CYP3A4 induktori: Informacije o učinku CYP3A4 induktora (npr. rifampicin, gospina trava/st. John's wort) na amlodipin nisu dostupne. Istodobna primjena može dovesti do smanjenja koncentracije amlodipina u plazmi. Prilikom kombinacije amlodipina i CYP3A4 induktora neophodan je oprez. Učinci amlodipina na druge lijekove Amlodipin se sigurno primjenjivao s tiazidskim diureticima, alfa-blokatorima, betablokatorima, inhibitorima enzima konverzije angiotenzina, dugodjelujućim nitratima, nitroglicerinom koji se stavlja pod jezik, nesteroidnim protuupalnim lijekovima, antibioticima i peroralnim hipoglikemicima. Sok grejpa, cimetidin, aluminij/magnezij (antacid) i sildenafil nemaju utjecaja na farmakokinetiku amlodipina. Podaci dobiveni in vitro, u ispitivanjima s ljudskom plazmom, pokazuju da amlodipin nema učinka na vezanje za proteine digoksina, fenitoina, varfarina ili indometacina. Atorvastatin: Istodobna primjena višekratnih doza amlodipina od 10 mg i atorvastatina od 80 mg nije dovela do promjene farmakokinetskih parametara atorvastatina u stanju dinamičke ravnoteže. Digoksin: Istodobna primjena amlodipina i digoksina nije dovela u zdravih dobrovoljaca do promjene serumskih razina digoksina kao ni do promjene bubrežnog klirensa digoksina. Varfarin: U zdravih muških dobrovoljaca, istodobna primjena amlodipina nije u značajnoj mjeri dovela do promjene učinak varfarina na protrombinsko vrijeme. Istodobna primjena amlodipina i varfarina ne mijenja učinka varfarina na protrombinsko vrijeme. Ciklosporin: Farmakokinetske studije s ciklosporinom pokazale su da amlodipin značajnije ne mijenja farmakokinetiku ciklosporina. Laboratorijski testovi Amlodipin ne utječe na laboratorijske pretrage. 4.6. Trudnoća i dojenje Nema podataka o primjeni amlodipina kod trudnica. U istraživanjima na životinjama opažena je reproduktivna toksičnost kod visokih doza. Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Amlodipin se ne smije primjenjivati za vrijeme trudnoće, osim ako to nije neophodno. Kako nije poznato izlučuje li se amlodipin u majčino mlijeko, za vrijeme liječenja amlodipinom preporučuje se prestanak dojenja. 4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima 3
Kliničko iskustvo s amlodipinom upućuje na to da nije vjerojatno da lijek utječe na bolesnikovu sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima. 4.8. Nuspojave Nuspojave koje se mogu javiti tijekom liječenja amlodipinom razvrstane su s obzirom na učestalost u slijedeće skupine: vrlo često (>10%); često (>1%, <10%); manje često (>0.1%, <1%); rijetko (>0,01%, <0.1%) i vrlo rijetko (<0,01 %), nije poznato (ne može se procijeniti) Poremećaji krvi i limfnog sustava Trombocitopenija Poremećaji imunološkog sustava Alergijska reakcija Poremećaji metabolizma i prehrane Psihijatrijski poremećaji Poremećaji živčanog sustava Poremećaji oka Smetnje vida Poremećaji uha i labirinta Tinitus Poremećaji srca Palpitacije Često Infarkt miokarda, aritmija (ventrikularna tahikardija i fibrilacija atrija) Poremećaji krvnih žila Crvenilo Često Hipotenzija Poremećaji disanja, prsišta i medijastinuma Vaskulitis Dispneja, rinitis Kašalj Gastrointestinalni poremećaji Bol u trbuhu, mučnina Često Povraćanje, dispepsija, promjene u pražnjenju crijeva, suha usta Poremećaji hepato-bilijanog sustava Hiperglikemija Nesanica, promjene raspoloženja Somnolencija, omaglice, glavobolja Tremor, poremećaj okusa, sinkopa, hipoestezija, parestezija Periferna neuropatija Pankreatitis, gastritis, hiperplazija gingive Hepatitis, žutica i povišenje jetrenih enzima (uglavnom odgovara kolestazi) Često 4
Poremećaji kože i potkožja Alopecija, purpura, promjena boje kože, pojačano znojenje, svrbež, osip Angioedem, multiformni eritem, urtikarija Poremećaji mišićno-koštanog Artralgija, mijalgija, grčevi sustava i veziva mišića, bolovi u leďima Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Poremećaji mokrenja, noćno mokrenje, često mokrenje Poremećaji reproduktivnog sustava Impotencija, ginekomastija i dojki Opći poremećaji i stanja vezana Edem, umor Često za mjesto primjene Bolovi u prsima, astenija, bol, slabost Pretrage Povećanje ili smanjenje tjelesne težine 4.9. Predoziranje Podaci koji su na raspolaganju govore da previsoke doze (> 100 mg) mogu prouzročiti tešku perifernu vazodilataciju i posljedičnu izrazitu i moguće dugotrajnu sustavnu hipotenziju. Klinički značajna hipotenzija zbog predoziranja amlodipinom zahtijeva aktivnu kardiovaskularnu potporu uključujući učestalo nadziranje kardijalne i respiratorne funkcije, elevaciju ekstremiteta, kao i praćenje cirkulirajućeg volumena tekućine i volumena izlučenog urina. Primjena vazokonstriktora, ukoliko nije kontraindicirana, može pomoći u očuvanju krvožilnog tonusa i krvnog tlaka. Intravensko davanje kalcijevog glukonata može biti korisno za sprječavanje učinka blokade kalcijevih kanala. U pojedinim slučajevima je u liječenju predoziranja korisno ispiranje želuca. S obzirom da je amlodipin u velikoj mjeri vezan za proteine plazme, nije vjerojatno da će dijaliza biti korisna. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamska svojstva ATK: C08CA01 (selektivni blokatori kalcijevih kanala s primarno vaskulamim učinkom, derivat dihidropiridina). Amlodipin je inhibitor dotoka kalcijevih iona (blokator sporih kanala ili antagonist kalcijevih iona) i inhibira transmembranski dotok kalcijevih iona u srčani mišić i glatke mišiće krvnih žila. Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina temelji se na izravnom učinku opuštanja glatkih mišića krvnih žila. Točan mehanizam kojim amlodipin ublažava anginu nije u potpunosti utvrďen, meďutim, amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje na sljedeća dva načina: Amlodipin širi periferne arteriole i tako smanjuje ukupan periferni otpor (tlačno opterećenje) koje opterećuje srce i tako smanjuje potrošnju energije u miokardu i potrebe miokarda za kisikom. Mehanizam djelovanja amlodipina takoďer vjerojatno uključuje širenje glavnih koronarnih arterija i arteriola, kako u normalnim tako i u ishemijskim područjima. 5
Širenjem se povećava oslobaďanje kisika u miokardu kod bolesnika sa spazmom koronarnih arterija (Prinzmetalova angina). Kod bolesnika s hipertenzijom jedna doza na dan osigurava klinički značajno sniženje krvnog tlaka i u ležećem i u uspravnom položaju tijekom 24-satnog razdoblja. Zbog polagana nastupa djelovanja, terapija amlodipinom nije praćena akutnom hipotenzijom. Kod bolesnika s anginom pektoris jedna doza na dan produljuje ukupno vrijeme tjelesne aktivnosti, vrijeme do nastupa angine i vrijeme do snižavanja ST-intervala za 1 mm, te smanjuje učestalost napada angine i potrošnju tableta nitroglicerina. Amlodipin nije povezan ni sa kakvim nepoželjnim metaboličkim učincima ili promjenama lipida plazme, pa je prikladan za primjenu kod bolesnika s astmom, dijabetesom i gihtom. Primjena kod bolesnika sa zatajenjem srca: Hemodinamska ispitivanja i kontrolirana klinička ispitivanja temeljena na tjelesnoj aktivnosti kod bolesnika sa srčanim zatajivanjem NYHA klase II-IV, pokazala su da amlodipin ne uzrokuje kliničko pogoršanje na osnovu mjerenja podnošenja tjelesnih aktivnosti, istisne frakcije lijeve klijetke te kliničke simptomatologije. U placebom kontroliranom ispitivanju (PRAISE), u kojemu su procjenjivani bolesnici sa srčanim zatajenjem NYHA klase III-IV koji su primali digoksin, diuretike i ACE inhibitore, pokazano je da amlodipin ne dovodi do porasta rizika smrtnosti, odnosno kombinirane smrtnosti i pobola kod bolesnika sa zatajivanjem srca. U nastavku tog ispitivanja (PRAISE-2), dugotrajnoj, placebom kontroliranoj studiji kod bolesnika sa zatajenjem srca NYHA klase III i IV bez kliničkih simptoma ili objektivnog nalaza koji ukazuje na ishemijsku bolest u podlozi, a koji su uzimali stabilne doze ACEinhibitora, digitalisa i diuretika, nije zabilježen utjecaj amlodipina na ukupnu kardiovaskularnu smrtnost. U tih bolesnika opažena je veća učestalost plućnog edema unatoč činjenici da nije opažena značajna razlika u učestalosti zatajivanja srca u usporedbi s placebom. Randomizirano, dvostruko-slijepo ispitivanje smrtnosti i pobola pod nazivom 'Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)' provedeno je kako bi se usporedili noviji lijekovi: amlodipin u dozi od 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijskih kanala) ili lizinopril u dozi od 10-40 mg /dan (ACE-inhibitor) kao terapija prve linije s tiazidskim diuretikom, klortalidonom u dozi od 12,5-25 mg/dan u liječenju blage do umjerene hipertenzije. Randomizirano je 33357 bolesnika s hipertenzijom starijih od 55 godina koji su praćeni u prosjeku 4,9 godina. Bolesnici su imali najmanje jedan dodatni čimbenik rizika koronarne bolesti srca, uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (>6 mjeseci prije uključivanja) ili dokumentiranu drugu aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest (ukupno 51,5%), dijabetes tipa II (36,1%), HDL kolesterol < 0,90 mmol/l (11,6%), elektrokardiogramom ili ehokardiogramom dijagnosticirana hipertrofija lijevog ventrikula (20,9%), pušenje (21,9%). Primarni cilj bio je spoj fatalne koronarne bolesti srca ili ne-fatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom cilju izmeďu terapije koja se temeljila na amlodipinu i one koja se temeljila na klortalidonu: (relativni rizik (RR) 0,98 95% CI (granice pouzdanosti) 6
0,90-1,07; p=0,65). MeĎu sekundarnim ciljevima, incidencija zatajivanja srca (komponenta udruženog kombiniranog kardiovaskularnog cilja ispitivanja), bila je značajno viša u skupini liječenoj amlodipinom u usporedbi s klortalidonskom skupinom (10,2% prema 7,7% RR 1,38; 95% Cl (1,25-1,52) p<0,001). Ipak, nije bilo značajne razlike u smrtnosti zbog svih uzroka izmeďu amlodipinske i klortalidonske skupine. RR 0.96 ; 95% Cl (0,89-1,02); p=0,20. U ispitivanju u kojem je sudjelovalo 268 djece u dobi od 6 do 17 godina s uglavnom sekundarnom hipertenzijom, usporeďivana je doza amlodipina od 2,5 i 5,0 mg i placebo pokazalo se da su obje doze snizile sistolički krvni tlak značajnije od placeba. Razlika izmeďu dviju doza nije bila statistički značajna. Nisu ispitani dugotrajni učinci amlodipina na rast, pubertet i opći razvoj. TakoĎer nije utvrďena dugotrajna učinkovitost liječenja djece amlodipinom na smanjivanje kardiovaskularne smrtnosti i pobola u odrasloj dobi. 5.2. Farmakokinetska svojstva Apsorpcija/Distribucija Nakon oralnog uzimanja terapijskih doza, amlodipin se polako apsorbira. Istodobno uzimanje hrane ne utječe na apsorpciju amlodipina. Apsolutna bioraspoloživost nepromijenjene djelatne tvari iznosi 64-80%. Vršne koncentracije u plazmi postižu se 6 do 12 sati nakon uzimanja, a volumen raspodjele iznosi približno 21 l/kg. Vrijednost pk a amlodipina iznosi 8,6. In vitro studije su pokazale da je amlodipin vezan na proteine u plazmi do 97,5%. Metabolizam/Eliminacija Poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi približno 35-50 sati. Ravnotežne razine u plazmi postižu se nakon 7-8 dana uzastopne primjene. Amlodipin se u velikoj mjeri metabolizira u neaktivne metabolite. Približno 60% primijenjene doze se izlučuje urinom, od čega 10% u obliku nepromijenjenog amlodipina. Stariji bolesnici Vrijeme postizanja vršnih koncentracija u plazmi kod starijih i kod mlaďih bolesnika je slično. U starijih bolesnika klirens amlodipina se smanjuje, što rezultira povećanjem površine ispod krivulje (AUC- area under the curve) i poluvremena eliminacije. Preporučeno doziranje kod starijih osoba je isto kao i kod ostalih bolesnika, ali je kod povećanja doze potreban oprez. 5.3. Predklinički podaci o neškodljivosti i sigurnosti primjene Neklinički podaci ne ukazuju na posebne opasnosti po ljude temeljem konvencionalnih ispitivanja farmakologije neškodljivosti, toksičnosti ponovljene doze, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari Celuloza mikrokristalična, Natrijev škroboglikolat ( vrste A), Natrijcitratna kiselina, Magnezijev stearat, Karmelozanatrij, umrežena; Krospovidon 6.2. Nekompatibilnosti 7
Nisu poznate. 6.3. Rok valjanosti 3 godine 6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka Nema posebnih uvjeta za čuvanje lijeka. Čuvati izvan pogleda i dohvata djece. 6.5. Vrsta i sastav unutarnjeg spremnika Amlodipin 5 mg i 10 mg tablete su dostupne u kutiji od 30 (3x10) i 60 (6x10) tableta, pakirane u smeďe narančasti PVC / PVdC//Al blister 6.6. Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka i otpadnih materijala koji potječu od lijeka Nema posebnih zahtjeva. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal koji potječe od lijeka mora se zbrinuti u skladu s propisima koji važe za postupanje s opasnim otpadom. 6.7. Reţim izdavanja lijeka Lijek se izdaje uz ljekarski recept. 7.PROIZVOĐAČ GENERA LIJEKOVI d.o.o., Svetonedeljska 2, Kalinovica, Rakov Potok, Republika Hrvatska ProizvoĎač gotovog lijeka GENERA LIJEKOVI d.o.o., Svetonedeljska 2, Kalinovica, Rakov Potok, Republika Hrvatska Nosilac dozvole za stavljanje gotovog lijeka u promet GENERA društvo za promet farmaceutskih proizvoda d.o.o. Hamdije Čemerlića 2/14, Sarajevo, BiH 8. BROJ I DATUM DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET Tableta 30 x 5 mg: 04-07.1-7033/11 od 30.04.2012. Tableta 60 x 5 mg: 04-07.1-7034/11 od 30.04.2012. Tableta 30 x 10 mg: 04-07.1-7035/11 od 30.04.2012. Tableta 60 x 10 mg: 04-07.1-7036/11 od 30.04.2012. 8