Минималне серумске концентрације аминогликозида код новорођенчади

50 Srp Arh Celok Lek. 2010 Jan-Feb;138(1-2):50-55 DOI: 10.2298/SARH1002050P ОРИГИНАЛНИ РАД / ORIGINAL ARTICLE UDC: 616-053.2-085:615.33 Минималне серумске концентрације аминогликозида код новорођенчади Биљана Пејовић, Милица Ранковић-Јаневски, Нивеска Божиновић-Прекајски Институт за неонатологију, Београд, Србија KRATAK SADRŽAJ Uvod P o u z d a n o s t l e k a z a v i s i o d n aj m a w e ko n c e n t r a c i j e t o g l e k a u se ru m u, t j. m i n i m a l n e se ru m s ke kon cen tra ci je (MSK). Ciq ra da Ciq ra da je bio da se od re de MSK gen ta mi ci na i ami ka ci na kod no vo ro đen ča di i pre pozna ju gru pe u ri zi ku, u od no su na ge sta ci o nu dob i post na tal ni uz rast. M et o d e r ad a Ge n t a m i c i n i a m i k a c i n s u p r i m e wi v a n i p r e m a v a ž e ći m p r e p o ru k a m a. Od r e đi vawe MSK le ka (u mg/l) vr še no je ana li tič ko m f l u o r e s c e n t n o m p o l a r i z a c i o n o m i m u n o e se j - m e t o d o m. Ciq ne MSK su bi le ma we od 2 mg/l za gen ta mi cin i ma we od 10 mg/l za ami ka cin. U od no su na ge staci o nu dob, is pi ta ni ci su svr sta ni u tri gru pe: pr vu su či ni li mla đi o d 32 n e d e q e ge s t a c i j e, d ru - gu bo le sni ci iz me đu 33 i 36 ne de qa ge sta ci je, a tre ću g ru p u s t a r i j i o d 37 n e d e q a ge s t a c i j e. P r e m a p o s t n a t a l n o m u z r a s t u, n o v o r ođen čad je po de qe na u dve gru pe: na mla đe i na sta ri je od se dam da na. Re zul ta ti Od 163 no vo ro đen če ta 111 je pri ma lo gen ta mi cin, a 52 ami ka cin. MSK ami ka ci na je bi la 7,8±4,8 mg/l, a u prvoj gru pi 10,5±4,9 mg/l, što je iz nad že qe nog op se ga, i zna čaj no vi še od dru ge grupe (LSD, p<0, 05). P o l o v i n a i s p i t a n i k a ko j i s u p r i m a l i a m i k a c i n b i l a j e m l a đa a po lo vi na sta ri ja od se dam da na, ali zna čaj ne raz li ke u MSK le ka iz me đu ove dve gru pe ni je bi lo. U gru pi ko ja je pri mala gen ta mi cin kod 52,3% no vo ro đen ča di je MSK le ka bi la u že qe nom op se gu. MSK gen ta mi ci na u prvoj gru pi bi la je iz nad op se ga 3,7±1,8 mg/l, u dru goj 2,3±1,5 mg/l, a u tre ćoj 1,8±1,4 mg/l. Raz li ka u MSK iz me đu gru pa bi la je vi so ko zna čajna (F=9,015; p<0,001; χ 2 =17,576; p<0,001). Ana li zom je utvr đe no da su raz li ke iz me đu pr ve i dru ge gru pe (LSD; p=0,002), kao i iz me đu pr ve i tre će gru pe (LSD; p=0,000), visoko značajne. Za kqu čak Iz m e r e n e M SK ge n t a m i c i n a i a m i k a c i n a s u v i so ke. P o t v r đe na je in verz na ko re la ci ja izme đu MSK i ge sta ci o nog uz ra sta, uz vi so ku zna čaj nost raz li ke, i pre po zna ta gru pa bo le sni ka u riziku. Nameće se p o t r e b a i z m en e r e ž i m a d o z i r a w a u p r a v c u p r o d u ž e w a i n t e r v a l a, p o se b n o z a d e c u mla đe g ge s t a c i o n o g d o b a, u z f a r m a ko k i n e t ičko praće we. Kquč ne re či: no vo ro đen če; mi ni mal na se rum ska kon cen tra ci ja; gen ta mi cin; ami ka cin Correspondence to: Biljana PEJOVIĆ Sare Bernar 12, 11253 Sremčica, Beograd, Srbija biljapejovic@gmail.com UVOD Aminoglikozidni antibiotici gentamicin i amikacin se u neonatologiji primewuju prema važeæim preporukama, kako u okviru po èet ne an ti mi krob ne te ra pi je (am pici lin i gen ta mi cin), ta ko i kao te ra pi ja za oèekivanu sistemsku infekciju (cefalospo rin i ami ka cin). Po zna to je da po sto ji ve li ka ša ro li kost u re ži mi ma do zi ra wa ami no gli ko zi da u raz li èi tim neo na to loškim cen tri ma u sve tu. U In sti tu tu za neonatologiju u Beogradu primewuju se preporu ke iz Vo di èa do bre prak se, a va že æe pojedinaène doze su 2,5 mg/kg telesne mase za gen ta mi cin, od no sno 7,5-10 mg/kg te le sne ma se za ami ka cin, jed nom do tri pu ta dnevno, u za vi sno sti od te le sne ma se i post natalnog uzrasta [1]. Ovim naèinom dozirawa suoèavamo se s ra znim po ten ci jal nim ri zi ci ma: po ve æanom toksiènosti, koja je udružena s povišenim minimalnim serumskim koncentracijama (MSK) lekova (engl. trough level), mogu æim gre ška ma ve za nim za kom pli ko va ni režim dozirawa, ponavqanim bolnim klinièkim postupcima sa dokazanim lošim dejstvom na novoroðenèe [2] i poveæanim troško vi ma le èe wa zbog ve æeg bro ja do za i veæe potrebe za odreðivawem koncentracija lekova u serumu bolesnika. Istovremeno, u struènoj literaturi je sve više dokaza koji govore u prilog dozirawu aminoglikozida u produženim vremenskim intervalima (jed nom u 24 èa sa, 36 ili 48 èa so va). Ova kav režim dozirawa gentamicina i amikacina bi mogao smawiti sve navedene rizike, posebno imajuæi u vidu èiwenicu da pouzdanost (smaweni rizik od toksiènosti) aminoglikozida korelira sa MSK u okviru dozvoqenih vrednosti [3-6]. Poznato je da dozirawe aminoglikozida uvek zavisi od gesta ci o ne do bi, zbog raz li ke u kli ren su i vo lu me nu di stri bu ci je kod pre ter min ske no vo ro ðen èa di [4]. Po da ci u li te ra tu ri za de cu ro ðe nu pre ter mi na i da qe su ne dovoq ni [5, 6, 7]. Odreðivawe koncentracija lekova u serumu se obièno obavqa prilikom primene novih le ko va, onih sa br zim dej stvom i ma lim te ra pij skim in dek som, èi je su do ze ko je se primewuju u leèewu vrlo blizu toksiènim nivoima. U neonatologiji je to neophodno, jer farmakokinetika primewenih medikamenata zavisi od gestacione dobi, postnatalnog uzrasta i telesne mase novoroðenèeta, te prateæeg morbiditeta. Stoga u savremenoj neonatologiji pri primeni antibi-

Srp Arh Celok Lek. 2010;138(1-2):50-55 51 otske terapije, a posebno u ranom neonatalnom uzrastu, preovlaðuje stav da se o primeni sledeæe doze leka odluèuje na osnovu odreðene MSK leka. Dnevne doze leka i intervali dozirawa široko variraju u razlièitim neonatološkim vodièima i protokolima, pa se potreba za odreðivawem wihovih koncentracija u serumu sve više nameæe. Kada su u pitawu aminogliko zi di, sve je vi še do ka za da se pri do zi ra wu s produženim intervalima, u poreðewu s tradicionalnim dozirawem, postižu više maksimalne i niže minimalne koncentracije, što obezbeðuje boqu efikasnost i ma wi ri zik od tok siè no sti [8]. CIQ RADA Ciq ra da je bio da se pri va že æem re ži mu do zi ra wa ami no gli ko zi da od re de MSK gen ta mi ci na i ami kaci na kod no vo ro ðen èa di i pre po zna ju gru pe u ri ziku (sa povišenim MSK) u odnosu na gestacionu dob i postnatalni uzrast. METODE RADA Klinièka studija je uraðena u Institutu za neonatologiju u Beogradu od februara do oktobra 2007. godine kao pr va eta pa u okvi ru ini ci ja ti ve una pre ðe wa kvaliteta rada i sa ciqem da se u svetlu savremenih medicinskih saznawa preispita važeæi interval dozirawa aminoglikozida. Izvoðewe studije je odobrio Etièki komitet Instituta, a roditeqi bolesnika su dali pisanu saglasnost za ukquèivawe wihove dece u is tra ži va we. Ovo osmo me seè no is tra ži va we je ob u- hvatilo 163 novoroðenèeta, koja su ukquèena u studiju prema redosledu prijema i po zapoèiwawu leèewa ami no gli ko zi di ma. Kri te ri ju mi za ukqu èi va we ispitanika u studiju bili su: leèewe gentamicinom ili amikacinom i odsustvo teške perinatalne asfiksije, po re me æa ja funk ci je bu bre ga i in tra kra ni jal nih krvarewa. Takoðe, u studiju nisu mogli biti ukquèeni bolesnici koji su bili na terapiji diureticima, ino tro pi ma, se da ti vi ma i in do me ta ci nom, te no voroðenèad s teškim konatalnim anomalijama. Kriterijumi za iskquèivawe bili su: nepreciznost u dozira wu le ka (±10%) i po no vqe ni uzo rak od istog bo lesnika. Gestaciona dob u nedeqama (GN) je procewivana po Naj xe lu (Nagel), telesna masa (TM) je izražena u gra mi ma (g), a post na tal ni uz rast u da ni ma. Preparat gentamicin u dozi od 80 mg/2 ml (Pan farma, d.o.o., Beograd) je primewivan intravenski prema sle de æem re ži mu: za no vo ro ðen èad sa TM ma wom od 1200 g 2,5 mg/kg jed nom dnev no, sa TM 1200-2000 g 2,5 mg/kg dva pu ta dnev no u pr voj ne de qi, a dva-tri pu ta dnev no od dru ge ne de qe, a sa TM pre ko 2000 g 2,5 mg/kg dva pu ta dnev no u pr voj ne de qi, tri pu ta dnev no od dru ge ne de qe, a po sle 28 da na 2,5 mg/kg tri pu ta dnev no. Preparat amikacin u dozi od 100 mg/2 ml (Galenika a.d., Beograd) je primewivan intravenski prema sledeæem režimu: za novoroðenèad sa TM mawom od 1200 g 7,5 mg jed nom dnev no, sa TM 1200-2000 g 7,5 mg/kg dva pu ta dnev no u pr voj ne de qi i tri pu ta dnev no od druge ne de qe, a sa TM pre ko 2000 g 10 mg/kg dva pu ta dnevno u pr voj ne de qi, tri pu ta dnev no od dru ge ne de qe, a po sle 28 da na 10 mg/kg tri pu ta dnev no. Uzo rak od 250 μl krvi za odreðivawe koncentracije uziman je neposredno pre primene sledeæe doze leka, a od re ði va we je vr še no od mah po uzi ma wu uzorka, kako bi se izbeglo èuvawe biološkog materijala. Kon cen tra ci je le ko va su od re ði va ne u bi o he mij skoj la bo ra to ri ji In sti tu ta ana li tiè kom flu o re scentnom po la ri za ci o nom imu no e sej-me to dom na apa ra tu TDxFLx (Abbott, Abbott Park, Illinois, USA), ko ji ot kriva koncentracije leka u nanomolima. Za ciqne MSK lekova odabrane su opšteprihvaæene vred no sti: ma we od 2 mg/l za gen ta mi cin i ma we od 10 mg/l za ami ka cin. Prema vrsti aminoglikozida koji su primali, bole sni ci su svr sta ni u dve gru pe: gru pu ko ja je pri ma la amikacin i grupu koja je primala gentamicin. U odnosu na gestacionu dob, ispitanici su podeqeni u tri gru pe: pr vu su èi ni la de ca mla ða od 32 GN, dru gu bole sni ci iz me ðu 33. i 36. GN, a tre æu sta ri ji od 37 GN. Prema postnatalnom uzrastu, ispitanici su svrstani u no ve dve gru pe: na mla ðe i na sta ri je od se dam da na. Dobijeni rezultati su analizirani savremenim statistièkim metodama. Od metoda deskriptivne statistike korišæene su: mere centralne tendencije aritmetièka sredina (X) i medijana (), mere varijabiliteta interval varijacije, stan dard na de vi ja ci ja (SD), kao i re la tiv ni bro je vi. Od me to da analitièke statistike korišæene su metode identifikacije empirijskih raspodela i metode za procenu znaèajnosti razlike: Studentov t-test, χ 2 -test i ana liza varijanse sa testom najmawe znaèajne razlike (LSD). Sta ti stiè ki zna èaj nim sma trao se ni vo p<0,05, a visoko znaèajnim nivo p<0,01. REZULTATI Od ukup no 163 no vo ro ðen èe ta, 111 je pri ma lo gen tamicin, a 52 amikacin. Osnovne odlike bolesnika (gestaciona dob, telesna masa i postnatalni uzrast) prikazane su u tabeli 1. Grupe su, prema gestacionoj dobi i TM, bi le ujed na èe ne, ali je uoèe na raz li ka u postnatalnom uzrastu: grupa koja je primala gentamicin je imala mawu sredwu vrednost postnatalnog uzrasta. MSK ami ka ci na u gru pa ma pre ma ge sta ci o noj dobi pri ka za ne su na gra fi ko nu 1 i u ta be li 2. Sred wa vred nost MSK le ka u ovoj gru pi bi la je 7,8±4,8 mg/l, što je unutar žeqenog opsega. Bolesnika èije su MSK amikacina bile u žeqenom opsegu bilo je 71,2%. Analizom MSK amikacina po grupama prema gestacionoj do bi uoèe no je da je naj ma wi pro ce nat bo le sni ka sa MSK le ka u okvi ru že qe nog op se ga bio u pr voj grupi (54,5%). Sred wa vred nost MSK u ovoj gru pi bi la je 10,5±4,9 mg/l, što je iz nad že qe nog op se ga. Ana li- http://srpskiarhiv.sld.org.rs

52 Пејовић Б. и сар. Минималне серумске концентрације аминогликозида код новорођенчади zom sred wih vred no sti MSK, ana li zom va ri jan se i testom LSD me ðu gru pa ma uoèe no je da je u pr voj gru pi bila znaèajno viša sredwa vrednost MSK amikacina u poreðewu sa drugom grupom ispitanika (p=0,037; Grafikon 2). Od ukupnog broja novoroðenèadi koja su primala amikacin, 26 je bilo u ranom neonatalnom uzrastu, a 26 starije od sedam dana. U ispitivanim grupama prema postnatalnom uzrastu nisu uoèene statistièki znaèajne razlike u sredwim vrednostima MSK amikacina (t=0,265; p>0,05; Tabela 3). MSK gen ta mi ci na u is pi ti va nim gru pa ma pri kazane su na grafikonu 3 i u tabeli 4. Jednofaktorskom Табела 1. Одлике болесника Table 1. Patients caracteristics Параметри Parameters Број испитаника Number of patients Гестација (недеље) Gestation (weeks) Телесна маса (g) Body weight (g) Узраст (дани) Postnatal age (days) Амикацин Amikacin Групе Groups Гентамицин Gentamicin 52 111 X±SD 34.7±2.9 35.2±2.3 35 (28-41) 36 (30-40) X±SD 2186.1±724.3 2079.8±653.9 2025.0 (1050-4250) 1975.0 (1025-4025) X±SD 15.1±19.2 5.4±3.9 7.0 (2-94) 5.0 (1-37) Графикон 2. Средње вредности минималних серумских концентра ција амикацина по гестационим групама Graph 2. Mean amikacin trough levels by gestational age group Табела 3. Минималне серумске концентрације (МСК) амикацина према постнаталном узрасту Table 3. Amikacin trough levels by postnatal age Trough levels (mg/l) Постнатални узраст (дани) Postnatal age (days) 7 (N=26) >7 (N=26) %<10 73.1 69.2 X±SD 8.0±3.8 7.6±5.6 7.7 (2.1-16.1) 5.9 (0.6-20.3) p>0,05; N број испитаника p>0.05; N number of patients Графикон 1. Минималне серумске концентрације ами ка ци на пре ма гестационом добу Graph 1. Amikacin trough levels by gestational age Табела 2. Минималне серумске концентрације (МСК) амикацина према гестационом добу Table 2. Amikacin trough levels by gestational age Trough levels (mg/l) Гестационо доба (недеље) Gestational age (weeks) 32 (N=11) 33-36 (N=27) 37 (N=14) Укупно Total (N=52) %<10 54.5 81.5 64.3 71.2 X±SD 10.5±4.9* 6.9±4.5 7.5±4.6 7.8±4.8 9.5 (5.6-20.3) * p=0,037; N број испитаника * p=0.037; N number of patients 6.8 (0.6-18.0) 7.6 (0.7-16.1) 7.3 (0.6-20.3) Графикон 3. Минималне серумске концентрације гента ми цина пре ма гестационом добу Graph 3. Gentamicin trough levels by gestational age Табела 4. Минималне серумске концентрације (МСК) гентамицина према гестационом добу Table 4. Gentamicin trough levels by gestational age Trough levels (mg/l) Гестационо доба (недеље) Gestational age (weeks) 32 (N=19) 33-36 (N=56) 37 (N=36) Укупно Total (N=111) %<2 21.1 46.4 77.8 52.3 X±SD 3.7±1.8** 2.3±1.5** 1.8±1.4** 2.4±1.7 3.1 (0.7-6.7) ** p<0,001; N број испитаника ** p<0.001; N number of patients 2.0 (0.6-10.0) 1.6 (0.9-6.7) 1.8 (0.6-10.0) doi: 10.2298/SARH1002050P

Srp Arh Celok Lek. 2010;138(1-2):50-55 53 Графикон 4. Средње вредности минималних серумских кон центра ција гентамицина по гестационим групама Graph 4. Mean gentamicin trough levels by gestational age group Табела 5. Минималне серумске концентрације (МСК) гентамицина пре ма постнаталном узрасту Table 5. Gentamicin trough levels by postnatal age Trough levels (mg/l) analizom varijanse ANOVA pokazano je da postoji statistièki visoko znaèajna razlika u sredwim vrednosti ma MSK gen ta mi ci na iz me ðu gru pa pre ma ge staci o noj do bi (F=9,015; p<0,001). Ana li zom MSK genta mi ci na utvr ðe no je da po sto ji sta ti stiè ki vi soko zna èaj na raz li ka iz me ðu svih ge sta ci o nih gru pa (χ 2 =17,576; p<0,001). Da qe, te stom LSD je usta no vqeno da je raz li ka u sred wim vred no sti ma MSK gen tamicina izmeðu prve i druge grupe (p=0,002), odnosno iz me ðu pr ve i tre æe (p=0,000) vi so ko zna èaj na (Grafikon 4). Od bolesnika koji su primali gentamicin, 66,6% je bilo u ranom neonatalnom uzrastu, a sredwe vred no sti MSK le ka su bi le vi so ke i bez zna èaj nosti razlike meðu grupama (t=0,619; p>0,05; Tabela 5). DISKUSIJA Постнатални узраст (дани) Postnatal age (days) 7 (N=62) >7 (N=49) %<2 47.3 50.0 X±SD 2.5±1.6 2.3±2.0 2.0 (0.7-10.0) 1.7 (0.6-6.3) p>0,05; N број испитаника p>0.05; N number of patients Struè nih pu bli ka ci ja o far ma ko ki ne ti ci ami nogli ko zi da, po seb no kod pre ter min ske no vo ro ðen èadi, u nauènoj literaturi je relativno malo. Najobimnija dosada objavqena studija obuhvatila je 214 dece ro ðe ne pre, od no sno po sle ter mi na, a wen ciq je bio da se is pi ta re žim do zi ra wa gen ta mi ci na jed nom dnevno [7]. Na osnovu podataka metaanalize Nestasa (Nestas) i sa rad ni ka [8] iz 2005. go di ne o pro du že nim intervalima dozirawa aminoglikozida kod novoroðe ne de ce, dve naj ve æe stu di je o gen ta mi ci nu su uraðene u grupama od 100 i 120 terminske novoroðenèa- di [9, 10], dok se studija o amikacinu takoðe odnosila na terminsku novoroðenèad [11]. U tom kontekstu, naša klinièka studija, koja je ispitala primenu ova dva leka kod 163 pretežno preterminska novoroðenèeta, mogla bi biti znaèajna sa svojim podacima: ispitanici koji su leèeni amikacinom bili su uzrasta 28-41 GN (sred wa vred nost 34,7±2,9 GN), a oni ko ji su primali gentamicin uzrasta 30-40 GN (sredwa vrednost 35,2±2,3 GN). Grupe bolesnika kod kojih su merene MSK amikaci na i gen ta mi ci na bi le su ujed na èe ne pre ma ge stacionom dobu i telesnoj masi, ali su se razlikovale u postnatalnom uzrastu. U grupi ispitanika koji su leèeni gentamicinom zabeležena je mawa sredwa vrednost postnatalnog uzrasta (5,4±3,9 dana) upravo zato što se ovaj lek pri me wu je u sklo pu po èet ne an ti mikrobne terapije, u ranom neonatalnom periodu. Amika cin se pri me wu je u okvi ru te ra pi je za oèe ki va nu infekciju ili kao ciqna antimikrobna terapija, tj. kasnije tokom bolnièkog leèewa, što i objašwava veæu sredwu vrednost postnatalnog uzrasta ispitanika ove po sma tra ne gru pe. Re zul ta ti na šeg is tra živawa su slièni nalazima studije Bergerove (Ber ger) i saradnika [6], gde su od 34 preterminska novoroðenèeta kod koja je ispitivana farmakokinetika amikaci na sa mo dva bi la u ra nom post na tal nom uz ra stu, a èak 32 sta ri ja od osam da na. Važeæi režim dozirawa, tokom kojeg su vršena ispi ti va wa, ni je u pot pu no sti iden ti èan ni sa jed nim koji je naveden u dostupnoj literaturi, buduæi da je veæina studija ispitivala razlièite režime, uglavnom s produženim intervalima dozirawa [3-12]. Vrednosti MSK od <10 mg/l za ami ka cin i <2 mg/l za gen tami cin oda bra ne su upra vo na osno vu naj ši re za stupqenosti u referentnoj literaturi [3, 4, 5, 7]. Zapaža se ten den ci ja pri me ne sve stro žih kri te ri ju ma kada su u pitawu MSK aminoglikozida: za gentamicin 0,5-1 mg/l, a za ami ka cin 2-5 mg/l [13]. Pro se èan postnatalni uzrast bolesnika koji su primali amikacin bio je 15,1±19,2 da na, a MSK le ka bi le su u okvi ru žeqenog opsega kod 71,2% ispitanika, sa sredwom vrednošæu od 7,8±4,8 mg/l. Ovaj po da tak je u skla du s na lazima studije Bergerove i saradnika [6], gde je proseèni uz rast bio 18 da na (6-97 da na), a kod 88,2% bo le snika su zabeležene MSK unutar žeqenog opsega, za koji je oda bra na vred nost od 8,5 mg/l. Ana li zom po da ta ka o MSK izmeðu grupa prema gestacionoj dobi dobijenih u našem istraživawu, utvrðeno je da su proseène vrednosti MSK amikacina najviše u grupi najmlaðih ispitanika ( 32 GN), dok su u gorepomenutoj studiji vrednosti MSK iznad žeqenog opsega zabeležene kod bolesnika s mawom telesnom masom, uz potvrðenu znaèaj nost raz li ke [6]. Iako se ne mo gu ap so lut no po rediti, moglo bi se pretpostaviti da i naši rezultati go vo re to me u pri log, s ob zi rom na to da te le sna ma sa i gestaciono doba novoroðenèeta najèešæe, mada ne i obavezno, koreliraju. U odnosu na postnatalni uzrast, u dostupnoj literaturi nismo naišli na podatke koji bi potvrdili znaèajnost razlike MSK amikacina http://srpskiarhiv.sld.org.rs

54 Пејовић Б. и сар. Минималне серумске концентрације аминогликозида код новорођенчади prema uzrastu [6, 11, 12]. Takva znaèajnost razlike nije uoèe na ni u na šem is tra ži va wu. Farmakokinetika gentamicina je u našoj studiji ispitivana kod 111 novoroðene dece gestacione dobi od 30 do 40 ne de qa (pro seè no 35,2±2,3 GN) i uz ra stom 1-37 da na (pro seè no 5,4±3,9 da na). MSK le ka u že qenom opsegu (<2 mg/l) po stig nu te su kod 52,3% is pi tani ka, što je sva ka ko upo zo ra va ju æi po da tak. U po reðewu s objavqenim podacima drugih autora, naši se rezultati razlikuju: Hansen (Hansen) i saradnici [7] su izmerili optimalne vrednosti MSK kod svih bolesnika, Bexaj (Ba jaj) i Pal mer (Palmer) [14] kod 98% pri sta rom, od no sno kod 96,6% is pi ta ni ka pri novom re ži mu do zi ra wa, a Tu gaj (Tugay) i sa rad ni ci [15] kod 91,8% bolesnika. Objašwewe ovih razlika je da su u sve tri studije primeweni protokoli dozirawa sa du žim in ter va li ma: u pr ve dve stu di je MSK su od re ði va ne u okvi ru is pi ti va wa no vih re ži ma dozi ra wa, s pro du že nim in ter va li ma, dok su u tre æem navedenom istraživawu raðene sa dozirawem prema preporukama iz Neofaksa (Neofax) 2002. go di ne. U našoj studiji je zapaženo da se MSK gentamicina smawuje s poveæawem gestacionog doba, te da su optimalne vrednosti MSK bile najèešæe izmerene kod ispita ni ka sta ri jih od 37 GN (77,8%), gde je sred wa vrednost MSK gentamicina bila 1,8±1,4 mg/l. Razlike zabe le že ne me ðu ge sta ci o nim gru pa ma bi le su zna èajne i visoko znaèajne. Ovi rezultati su slièni podaci ma iz stu di je Han se na i sa rad ni ka [7], gde su MSK bile više kod ispitanika mlaðih od 35 GN nego kod starijih, ali bez znaèajnosti razlike. Naši rezultati potvrðuju nalaze Tugaja i saradnika [15] i Diæenca (Di Cen zo) i saradnika [16] o postojawu inverznog od no sa iz me ðu MSK gen ta mi ci na i ge sta ci o nog doba novoroðenèeta. Znaèajna razlika u MSK gentamicina u odnosu na postnatalni uzrast novoroðenèadi nije uoèena. ZAKQUČAK MSK aminoglikozida odreðivane kod ispitanika našeg istraživawa su uopšte visoke. Dobijeni nalazi su lošiji od rezultata objavqenih u struènoj literatu ri, ali se ne mo gu pot pu no po re di ti s ob zi rom na razlike u režimima dozirawa amikacina i gentamici na. Op ti mal ni ni voi MSK naj re ðe su iz me re ni u gru pi is pi ta ni ka mla ðih od 32 GN, gde su za be le že ne i najviše proseène vrednosti MSK primewenih lekova. Potvrðena je inverzna korelacija izmeðu MSK ovih le ko va i ge sta ci o nog do ba, a do ka za na je i vi soka znaèajnost razlike, èime je jasno identifikovana gru pa u ri zi ku. Ve za iz me ðu vred no sti MSK ami noglikozida i postnatalnog uzrasta nije uoèena. Ima ju æi u vi du da je po u zda nost ami no gli ko zi da vezana za MSK, uz primeweni režim dozirawa i navedene rezultate nameæe se zakquèak da je neophodno iz me ni ti re žim do zi ra wa, usvo ji ti one s pro du ženim intervalima, posebno kod dece mlaðeg gestacionog doba, uz obavezno praæewe dejstva primewenog leka. LITERATURA 1. Nikolić T. Antimikrobna terapija. In: Protokoli u neonatolologiji. Ilić S, editor. Beograd: Institut za neonatologiju; 2003. p.421-427. 2. Ranković-Janevski M. Analgezija i sedacija u neonatologiji. In: Ilić S, editor. Beograd: Institut za neonatologiju; 2003. p.391-404. 3. Miron D. Once daily dosing of gentamicin in infants and children. Pediatr Infect Dis J. 2001; 20:1169-73. 4. Chattopadhyay B. Newborns and gentamicin how much and how often? J Antimicob Chemother. 2002; 49:13-6. 5. Agarwal G, Rastogi A, Pyati S, Wilks A, Pildes RS. Comparison of once-daily versus twice-daily gentamicin dosing regimens in infants > or = 2500 g. J Perinatol. 2002; 22:268-74. 6. Berger A, Kretzer V, Gludovatz P, Heinze G, Haiden N, Pollak A. Evaluation of an amikacin loading dose for nosocomial infections in very low birthweight infants. Acta Paediatr. 2004; 93:356-60. 7. Hansen A, Forbes P, Arnold A, O Rourke E. Once-daily gentamicin dosing for the preterm and term newborn: proposal for the simple regimen that achieves target levels. J Perinatol. 2003; 23:635-9. 8. Nestas E, Bangstad HE, Sandvik L, Wathe KO. Aminoglycoside extended interval dosing in neonates is safe and effective: a meta-analysis. Arch Dis Child Fetal Neonatal. 2005; 90:F294-F300. 9. Alsaedi SA. Once daily gentamycin dosing in full term neonates. Saudi J. 2003; 24:978-81. 10. Lundergan FS, Glasscock GF, Kim EH, Cohen RS. Once-daily gentamicin dosing in newborn infants. Pediatrics. 1999; 103:1228-34. 11. Katze A, Bartel PR, Sommers DK. Once versus twice daily amikacin in neonates: prospecitve study on toxicity. J Paediatr Child Health. 1999; 35:283-6. 12. Labaune JM, Bleyzac N, Maire P, Jelliffe RW, Boutroy MJ, Aulagner G, et al. Once-a-day individualized amikacin dosing for suspected infection at birth based on population pharmacokinetic models. Biol Neonate. 2001; 80:142-7. 13. Young TE, Mangum B. Antibiotics. In: Neofax, A Manual of Drugs Used in Neonatal Care. 19 th ed. Raleigh, NC: Acorn Publishing, Inc; 2006. p.1-99. 14. Bajaj M, Palmer K. Gentamicin usage in newborns a simple and practical regime. Pharm World Sci. 2004; 26:242-4. 15. Tugay S, Bircan Z, Çağlajan Ç, Arisoy AE, Gökalp AS. Acute effects of gentamicin on glomerular and tubular functions in preterm neonates. Pediatr Nephrol. 2006; 21:1389-92. 16. DiCenzo R, Forrest A, Slish JC, Cole C, Guillet R. A gentamicin pharmacokinetic population model and once-daily dosing algorithm for neonates. Pharmacotherapy. 2003; 23:585-91. doi: 10.2298/SARH1002050P

Srp Arh Celok Lek. 2010;138(1-2):50-55 55 Aminoglycoside Trough Levels in Neonates Biljana Pejović, Milica Ranković-Janevski, Niveska Božinović-Prekajski Institute of Neonatology, Belgrade, Serbia SUMMARY Introduction Drug safety depends on trough levels. Objective Objective of the study was to measure gentamicin and amikacin trough levels in neonates and to identify risk groups by gestational and postnatal age. Methods Gentamicin and amikacin were applied according to the clinical practice guidelines. Trough levels (mg/l) were determined using fluorescence polarization immunoassay methodology. Target trough levels were <2 mg/l for gentamicin, and <10 mg/l for amikacin. Patients were divided in 3 groups by gestational age: I 32, II 33-36, and III 37 gestational weeks and, by postnatal age, in 2 groups: 7 and >7 days. Results Out of 163 neonates, 111 were receiving gentamicin and 52 amikacin. Mean amikacin trough level was 7.8±4.8 mg/l and, in group I 10.5±4.9 mg/l, which was above the target range and significantly higher than in group II (LSD, p<0.05). In the amikacin group, 26 patients were 7 and less, and 26 more than 7 days old, without significant differences in trough levels between the groups. In the gentamicin group, 52.3% of neonates had trough values within the target range. Gentamicin trough level in group I was above the trough range, 3.7±1.8, 2.3±1.5 in group II and, 1.8±1.4 mg/l in group III. The difference in trough levels among the groups was highly significant (F=9.015, p<0.001, χ 2 =17. 576, p<0.001). Further analysis revealed that differences between groups I and II (LSD, p=0.002) and between I and III (LSD, p=0.000) were highly significant. Conclusion Obtained gentamicin and amikacin trough levels are high. Inverse correlation has been confirmed between trough level and gestational age, with highly significant difference, and the risk group has been identified. There is obviously a need to change the dosing regimen in terms of those with extended intervals, particularly for neonates of the lowest gestational age, along with pharmacokinetic measurements. Keywords: neonate; trough level; gentamicin; amikacin Примљен Received: 02/02/2009 Прихваћен Accepted: 25/02/2009 http://srpskiarhiv.sld.org.rs