REZISTENCIJA MIKROORGANIZAMA U HUMANOJ MEDICINI Gordana Dragović Lukić, MD, PhD Institut za farmakologiju, kliničku farmakologiju i toksikologiju, Medicinski fakultet Beograd Kontakt: Gordana Dragović Lukić Institut za farmakologiju, kliničku farmakologiju i toksikologiju P.O. Box 840, 11129 Belgrade, Serbia tel: +381 65 27 21 180 fax: +381 11 36 43 397 e mail: gozza@beotel.net 1
Sažetak Antibiotici spadaju u najčešće propisivane i korišćene lekove u bolničkim i vanbolničkim uslovima. Neadekvatna upotreba antibiotika značajno doprinosi povećanom broju rezistentnih patogena, pri čemu bakterijska rezistencija predstavlja glavni faktor koji utiče na morbiditet, mortalitet pacijenata, ali i na porast obima bolničkih troškova. Porast broja rezistentnih bakterija predstavlja neizbežnu posledicu upotrebe antibiotika i upravo je srazmerna porastu upotrebe antibiotika u lečenju bakterijskih infekcija. Tako se procenjuje da oko 30 50% hospitalizovanih bolesnika primaju antibiotike, od čega 50% antibiotika nije adekvatno propisano. Faktori koji ubrzavaju pojavu rezistencije su propisivanje široko spektralnih antibiotika, njihova produžena primena, kao i sve češće invazivne medicinske procedure. Uzimajući u obzir nagli porast rezistencije bakterija kao i podatke o prekomernoj upotrebi antibiotika, neophodna je striktna kontrola upotrebe antibiotika. Praćenje antibiotske rezistencije pruža bitne informacije, neophodne za razumevanje kontrole rezistencije i širenja rezistencije u lokalnom okruženju. Stalno praćenje obrazaca antibiotske rezistencije u vanbolničkom i bolničkom okruženju je neophodan element za efikasnu empirijsku terapiju. U ovom radu su prikazana trenutna saznanja o antibiotskoj rezistenciji. 2
Abstract Antibiotics resistance in human medicine Antibiotics are the most frequently prescribed and used medications in hospitalized and non hospitalized patients. It has been shown that inappropriate antibiotic use significantly contributes to increasing rates of resistant pathogens. Bacterial resistance is now being recognized as a major factor determining morbidity, mortality and costs in the hospital. Besides, it has been also recognized that the prevalence of bacterial resistance among bacteria is an unavoidable consequence of antibiotics use and that it correlates with the overall use of antibiotic drugs. However, it has been estimated that 30 50% of hospitalized patients receive antibiotics, and that up to 50% of prescribed antibiotic drugs are not prescribed optimally. Taking into account this escalation in bacterial resistance and the large body of evidence considering the overuse of antibiotics a rational approach is a strict control of antibiotic use. Factors that promote the emergence of resistance include frequent use of broadspectrum antimicrobial agents, prolonged use of antimicrobial agents, more frequent use of invasive devices and procedures. Surveillance of antimicrobial agent resistance provides important information for guiding and understanding of the control and the spread of resistance mechanisms within the local environment. Continued monitoring of antimicrobial resistance patterns in the community and in local hospital environments is essential to guide effective empiric therapy. This review presents current knowledge of antibacterial resistance. 3
REZISTENCIJA MIKROORGANIZAMA U HUMANOJ MEDICINI 1. BAKTERIJSKA REZISTENCIJA Prošlo je više od 70 godina od početka masovne primene antibiotika, pa se razvoj rezistencije može smatrati očekivanim procesom evolucije, odnosno razvojem genetskih modifikacija, tj. adaptacije bakterija na novonastalu situaciju u okruženju. Sobzirom na kratko vreme od samo 20 minuta za koje se broj mnogih bakterija duplira, postaje jasno koliko su velike mogućnosti za razvoj rezistencije. Problem rastuće rezistencije bakterija na propisane antibiotike posebno je izražen u ambulantnim i hospitalnim uslovima (1). Povećanje antibiotske rezistencije je upravo srazmerno porastu upotrebe antibiotika u lečenju infekcija (2). Naime, najveći broj rezistentnih bakterija je vezan za bolničke infekcije, verovatno zato što antibiotici spadaju u najčešće propisivane i korišćene lekove kod hospitalizovanih bolesnika. Tako se procenjuje da oko 30 50% hospitalizovanih bolesnika primaju antibiotike, a da 50% njih nije adekvatno propisano (2, 3). Poseban problem predstavlja njihova neracionalna, profilaktička upotreba kao i farmakoterapijski neopravdane kombinacije dva ili više antibiotika istovremeno koje mogu dovesti do razvoja rezistencije (4). Međutim, iako se antibiotici koriste još od 1940. godine multicentrične, prospektivne, kliničke studije počinju da se sprovode tek u ranim devedesetim godinama prošlog veka. Jedna od najranijih studija praćenja bila je Aleksandar studija, koja je započeta 1992. godine i bila fokusirana isključivo na respiratorne infekcije (5). Od tada pa do danas, sprovode se brojne kliničke studije praćenja potrošnje antibiotika sa posebnim osvrtom na antibiotsku rezistenciju: SMART, EARS net, PROTEKT, SENTRY i TEST studija, koje se često citiraju u stručnim i naučnim krugovima (6, 7). Jedna takva studija je SMART (Studija za praćenje trendova antimikrobne rezistencije) multicentrična studija koja je u proteklih deset godina ispitivala in vitro rezistenciju gram negativnih bakterija na antimikrobne lekove na izolatima kod intraabdominalnih infekcija i infekcija urinarnog trakta. Ova studija je posebno značajna zbog identifikacije promena obrazaca 4
rezistencije kod bolničkih i vanbolničkih mikroorganizama, uključujući i one koji produkuju beta laktamazu (7, 8). 2. MEHANIZAM NASTANKA I RAZVOJA BAKTERIJSKE REZISTENCIJE Poznato je da su antibiotici selektivno toksični lekovi, jer primenjeni u koncentracijama toksičnim za mikroorganizme, ne deluju toksično na humani organizam. Mehanizam dejstva antibiotika na nivou bakterijske ćelije se bazira prvenstveno na ometanju pojedinih vitalnih procesa u ćelijama bakterije, kao što su: a) inhibicija sinteze ćelijskog zida; b) inhibicija sinteze proteina; c) izmena propustljivosti membrane; d) ometanje intermedijarnog metabolizma; e) inhibicija sinteze nukleinskih kiselina. Rezistencija bakterija se može ispoljiti na više načina, kao: a) primarna (npr. već postojeća rezistencija, kao npr. otpornost Pseudomonasa na skoro sve antibiotike); b) stečena (otpornost bakterija tokom primene antibiotika) i c) ukrštena (otpornost antibiotika prema svim antibioticima iz neke grupe). Mehanizmi stečene rezistencije su dvojaki: a) genetski (hromozomske mutacije i ekstrahromozomske mutacije, tj. plazmidi) i 5
b) biohemijski (produkcija enzima koji razaraju lekove; promena strukture vezivnog mesta osetljivog na lek, smanjenje akumulacije antibiotika u bakteriji i razvoj alternativnog enzima kojim se zaobilazi reakcija na koju deluju antibiotici). 2A. GENETSKI MEHANIZMI STEČENE REZISTENCIJE 2A1. HROMOZOMSKI FAKTORI MUTACIJE 2A1a. VERTIKALNI TRANSPORT GENA Prenos genetskog materijala između dve bakterijske ćelije može nastati vertikalnim ili horizontalnim prenosom gena. Kada se jednom razviju geni rezistencije, oni se direktno prenose na celokupno potomstvo bakterije, tokom procesa replikacije DNK. Ovaj proces je poznat kao vertikalni transport gena ili vertikalna evolucija i ona se odvija po principu prirodne selekcije. Ukoliko se populacija bakterija nađe u selektivnom okruženju sa određenim antibiotikom, tada će divlji tipovi bakterija, odnosno one bakterije koje nisu mutirale biti uništeni, dok će rezistentni sojevi bakterija, tj. mutanti nastaviti da se razmnožavaju i od njih će nastati kompletno nova populacija datog bakterijskog soja. 2A1b. HORIZONTALNI TRANSPORT GENA Horizontalni transport gena, koji se još naziva i lateralni transport, predstavlja proces u kome se genetski materijal upakovan u male DNK pakete može transportovati između bakterijskih ćelija iste vrste ili čak između bakterijskih ćelija različitih vrsta. Postoje najmanje tri moguća mehanizma horizontalnog prenosa gena rezistencije, koji je ekvivalentan sa tri moguća procesa izmene genetskog materijala, među bakterijskim ćelijama. To su konjugacija, transformacija i transdukcija. Konjugacija je proces koji se dešava kada se ostvari direktan kontakt između dve bakterije, za koje nije neophodno da su srodne, kada se mali delovi hromozomske DNK i ekstrahromozomske DNK (ekstra genetski materijal koji se naziva plazmid) prenese iz jedne u drugu ćeliju. Mnoge Gram pozitivne, i izvesne Gram negativne bakterije mogu da konjuguju. 6
Transformacija je proces sticanja novog genetskog materijala, odnosno dela DNK, iz spoljnjeg okruženja, koja potiče od druge bakterijske ćelije nakon njene smrti i posledične lize bakterije. Transformacije je moguća kod jednog određenog, ne tako velikog broja bakterija. Transdukcija se dešava kada se prenos DNK između dve iste vrste bakterijskih ćelija vrši pomoću bakterijskih virusa, odnosno bakteriofaga (ili samo faga). To je relativno neefikasan način prenošenja genetskog materijala, ali istovremeno veoma značajan u kliničkoj praksi u prenošenju rezistencije između sojeva stafilokoka i između sojeva streptokoka. Hromozomske mutacije su retke i za većinu bakterija nemaju klinički značaj, tako da u pojedinim slučajevima mutanti mogu biti čak i manje patogeni. 2A2. EKSTRAHROMOZOMSKE MUTACIJE: PLAZMIDI Plazmidi su ekstrahromozomski genetski elementi, koji se nalaze slobodni u citoplazmi bakterija i koji mogu biti nosioci gena rezistencije. Oni su najvećim delom odgovorni za klinički značajne rezistentne bakterije. Plazmidi predstavljaju zatvoreni prsten DNK koji se sastoji od jednog ili više gena. Plazmidi koji nose gene za rezistenciju na antibiotike ("r gen"), zovu se R plazmidi. Rezistencija uslovljena plazmidima, određena je manjim genetskim sekvencama transpozonima, koji mogu da se ugrade u druge genetske strukture ili da ispadnu iz njih procesom transpozicije. Transpozoni mogu da sadrže gene rezistencije na skoro sve vrste antibiotika: ampicilin i sve druge peniciline, tetraciklin, hloramfenikol, trimetoprim, streptomicin, kanamicin, neomicin, gentamicin, tobramicin. Ovi skačući geni koji se mogu premeštati sa jednog na drugi plazmid ili sa plazmida na hromozom mogu biti glavni uzroci brzog širenja rezistencije među bakterijama različitih rodova. Gram negativne crevne bakterije sadrže obično jedan veliki plazmid koji određuje rezistenciju na nekoliko antibiotika, a Grampozitivne bakterije, kao stafilokoke, često imaju gene rezistencije raspoređene na nekoliko manjih plazmida. Nestabilnost ovih malih plazmida očigledno dovodi do pojave različitih tipova antibiograma, primećenih u izolatima koji potiču od jedne kolonije ili izolovanih u različito vreme od jednog istog bolesnika. 7
2B. BIOHEMIJSKI MEHANIZMI STEČENE REZISTENCIJE Postoji više mehanizama pomoću kojih mikroorganizmi se razvija rezistencija prema antibioticima: produkcija enzima koji razaraju lekove; promena strukture vezivnog mesta osetljivog na lek, smanjenje akumulacije antibiotika u bakteriji i razvoj alternativnog enzima kojim se zaobilazi reakcija na koju deluju antibiotici. 2B1. PRODUKCIJA ENZIMA KOJI RAZGRAĐUJU ANTIBIOTIKE Prvobitno je bilo zapaženo da stafilokoke stvaraju enzim koji razgrađuje beta (β) laktamske antibiotike (peniciline i cefalosporine), nazvan β laktamaza. Kasnije je zapaženo da i mnoge Gram negativne bakterija razvijaju rezistenciju prema β laktamskim antibioticima: penicilinima širokog spektra (ampicilin, amoksicilin). Hloramfenikol inaktiviše hloramfenikolacetiltransferaza koja se stvara u rezistentnim sojevima Gram poziivnih, ali i Gram negativnih bakterija. Do rezistencije na lekove iz grupe β laktamskih antibiotika (penicilini, cefalosporini i aztreonam) dolazi zbog produkcije enzima β laktamaze, koje cepaju amidnu vezu β laktamskog prstena (Slika 1). Ovi enzimi su klasifikovani, prema molekulskoj strukturi i aminokiselinskom sastavu, u Ambler grupe. Tako grupe A, C i D imaju serin kao aktivno mesto, dok enzimi grupe B imaju cink na aktivnom mestu, pa se zato zovu metalo β laktamaze. Glavne familije ovih enzima čine TEM, SHV, CTX M (grupa A), koje su nađene kod Enterobacteriaceae, i OXA (grupa D) koja je nađena u izolatima Pseudomonas a. U Americi i Evropi je primećen porast prevalencije CTX M enzima koji je povezan sa ST131 klonom E. Coli koji je odgovoran za rezistenciju na fluorohinolone i β laktamske antibiotike širokog spektra (8, 9). U grupi C su najvažniji AmpC enzimi. Oni su odgovorni za rezistenciju na cefalotin, cefazolin, većinu penicilina i kombinacija β laktamskih antibiotika i inhibira β laktamaze. Pored enzima β laktamaze, još jedan enzim, karbapenemaza, takođe dovodi do razvoja rezistencije na β laktamske antibiotike širokog spektra, uključujući sve peniciline, cefalosporine, ali i karbapeneme. Rezistencija na navedene grupe antibiotika se uglavnom postiže preko produkcije karbapenemaza, enzima koji vrši hidrolizu širokog spektra beta laktamskih 8
antibiotika. U grupi A karbapenemaza, najznačajnije su klinički Klebsiella pneumoniae karbapenemaze. Ovi enzimi se prenose preko plazmida, pa se rezistencija prenosi na sve β laktame, ali se može preneti i na ostale gram negativne bakterije, kao što su E. Coli, Enterobacter, Pseudomonas i Salmonela (10, 11, 12). Slika 1. Rezistencija na penicilin 2B2. PROMENA STRUKTURE VEZIVNOG MESTA OSETLJIVOG NA LEK Izmenom strukture vezivnog mesta osetljivog na lek, nastaje rezistencija za aminoglikozide genskom mutacijom na 30S subjedinici ili za makrolide plazmidskom mutacijom na 50S subjedinici. Rezistencija na fluorohinolone, uglavnom ide preko modifikacije vezivnog mesta (DNK giraza i/ili topoizomeraza IV). Kod E. Coli, glavne mutacije, kod ovog tipa rezistencije, su na genima gyra i parc koji kodiraju vezno mesto DNK giraze. Za rezistenciju E. Coli na ove lekove mogu biti odgovorne i efluksne pumpe (acrab tolc system) kao i kod Pseudomonas a (13). U tabeli 1 su prikazani primeri nekih od vezivnih mesta na kojima dolazi do izmene strukture usled čega se razvija rezistencija na određene antibiotike. 9
Tabela 1. Rezistencija koja nastaje usled izmene strukture vezivnog mesta osetljivog na lek Vezivno mesto Ribozomalna point mutacija Izmenjena DNK giraza Izmenjeni proteini za koje se vezuju penicilini (St. Pneumoniae) Mutacija DNK zavisne RNK polimeraze (M. tuberculosis) Rezistentni antibiotik tetraciklini, makrolidi, klindamicin fluorohinoloni penicilini rifampicin 2B3. SMANJENA AKUMULACIJA ANTIBIOTIKA U BAKTERIJI Smanjena akumulacija antibiotika u bakterijskoj ćeliji je razlog za razvoj rezistencije prema tetraciklinima i ampicilinu. Bakterije mogu da ubrzaju efluks tetraciklina i ne dozvole njihovu dovoljnu akumulaciju za izazivanje antibiotičkog dejstva. Nasuprot tome, Gramnegativne bakterije, izmenom strukture polisaharida u spoljnom omotaču, smanjuju permeabilnost za ampicilin. 2B4. RAZVOJ ALTERNATIVNOG ENZIMA KOJIM SE ZAOBILAZI REAKCIJA NA KOJU DELUJU ANTIBIOTICI Jedan od mehanizama stečene rezistencije nastaje razvojem alternativnih metaboličkih puteva. Ovim mehanizmom dolazi do inaktivacije enzima koji modifikuju antibiotike (fosforilacija, adenilacija, acetilacija). Alternativno, metilovanje 16 S rrnk dovodi do visokog stepena rezistencije kod svih aminoglikozida, uključujući i novije lekove iz ove grupe (14). Utvrđeno je da plazmidi prenose metilaze i često zajedno sa karbapenemazama dovode do širenja rezistencije na više lekova istovremeno ( multidrug rezistencija, MDR). Do MDR tipa rezistencije dolazi usled simultane aktivacije nekoliko mehanizama razvoja rezistencije. Plazmidi su posebno značajni za prenošenja gena rezistencije i doprinose pojavi ovog tipa rezistencije. 10
Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter baumannii su klinički patogene bakterije koje razvijaju multidrug rezistenciju na opisani način (15, 16). Razvoj alternativnih puteva metabolizma je takođe mehanizam rezistencije bakterija prema trimetoprimu i sulfonamidima (17). 3. KLINIČI ZNAČAJNE REZISTENTNE BAKTERIJE Poslednjih godina, posebnu pažnju privlači pojava rezistentnih patogena na više antibiotika. To se pre svega odnosi na Gram negativne bakterije koje predstavljaju ozbiljnu pretnju u lečenju pacijenata sa septičkim šokom. Gram negativne bakterije pokazuju raznovrsne mehanizme razvoja rezistencije bilo na jednu ili više grupa antibiotika. Najnoviji izveštaj Centra za kontrolu i prevenciju bolesti (18) posebno ističe značaj pojave višestruko rezistentnih bakterija. Sa naglim porastom rezistencije na antibiotike, postoji i mogućnost povratka u period pre antibiotske ere. Prema ovom izveštaju, 18 mikroorganizama koji predstavljaju pretnju za javno zdravlje podeljeni su u 3 kategorije prema stepenu pretnje urgentno, ozbiljno, zabrinjavajuće (Tabela 2). Pomenuti izveštaj Centra za kontrolu i prevenciju bolesti pokazuje da se antibiotici u bolnicama često propisuju neadekvatno (18). Utvrđeno je da razlike postoje između različitih bolnica, pa tako lekari u pojedinim bolnicama propisuju tri puta više antibiotika nego u drugim bolnicama iako je reč o istoj kategoriji bolesnika. Kada je reč o lečenju urinarnih infekcija, trećina antibiotika je propisana neadkevatno ili su antibiotici davani duže nego što treba, bez adekvatne procene, ili su bili nepotrebno propisivani. Tako je utvrđeno da prilikom propisivanja vankomicina kod jednog od tri recepta postoji mogućnost da je lek neadekvatno propisan (18, 19). Tabela 2. Nivo značaja prioriteta rezistentnih bakterija (preuzeto i obrađeno iz: Antibiotic Resistance. Threat Report 2013. Centers for Disease Control and Prevention)(18) 11
Urgentno Ozbiljno Zabrinjavajuće 1. Acinetobacter 2. Campylobacter 3. Flukonazol rezistentna Candida 4. Cefalosporin rezistentne Enterobacteriaceae 5. Vankomicin rezistentni Enterococcus (VRE) 6. Pseudomonas aeruginosa 7. Nontyphoidal Salmonella 8. Salmonella Typhi 9. Shigella 10. Meticilin rezistentni Staphylococcus aureus (MRSA) 11. Streptococcus pneumoniae 12. M. tuberculosis (MDR and XDR) 1. Clostridium difficile* 2. Karbapenemrezistentne Enterobacteriaceae (CRE) 3. Rezistentna Neisseria gonorrhoeae 1. Vankomicin rezistentni Staphylococcus aureus (VRSA) 2. Eritromicin rezistentni Streptococcus Group A 3. Klindamicin rezistentni Streptococcus Group B *Iako bakterijac.difficile nije značajno rezistentna na lekove kojima se leči, nivo prioriteta je direktno povezan sa primenom antibiotika i rezistencijom; MDR višestruka rezistencija na lekove; XDR rasprostranjena rezistencija na lekove 4. MERE KONTROLE PRAĆENJA I PREVENCIJE ANTIBIOTSKE REZISTENCIJE 4A. MERE KONTROLE PRAĆENJA ANTIBIOTSKE REZISTENCIJE Nekoliko je mogućih načina za usporavanje rastućeg trenda antibiotske rezistencije, kao što su postizanje odgovarajuće kontrole infektivnog procesa, razvijanje novih antibiotika i racionalna upotreba postojećih. Potrebno je identifikovati pacijente sa infekcijom rezistentnom na klasičnu antibiotsku terapiju. Problem postoji i kada pacijenti prevremeno prekinu/obustave antibiotsku terapiju zbog poboljšanja simptoma bolesti, što dalje podstiče proliferaciju 12
rezistentnih bakterijskih sojeva. Stoga je neophodno savetovati pacijente da se pridržavaju doznog režima i dužine terapije, jer se time smanjuje mogućnost pojave rezistencije. Oprez je potreban i pri propisivanju široko spektralnih antibiotika, posebno zbog izloženosti dejstvu antibiotika većeg broja bakterijskih vrsta i samim tim većeg rizika za pojavu i razvoj rezistencije. Praćenje antibiotske rezistencije pruža bitne informacije neophodne za razumevanje kontrole rezistencije i širenja rezistencije u lokalnom okruženju. Nameću se brojna pitanja: Da li je antibiotik zaista nephodan?; Koji je najprikladniji antibiotik?; Koja doza, učestalost primene, trajanje terapije?; Kako povećati šanse da lečenje bude što efikasnije? Stalno praćenje obrazaca razvoja antibiotske rezistencije u vanbolničkom i bolničkom okruženju je neophodan element za efektivnu empirijsku terapiju. 4B. MERE PREVENCIJE ANTIBIOTSKE REZISTENCIJE Centar za kontrolu i prevenciju bolesti preporučuje da svaka bolnica treba da implementira Program za propisivanje antibiotika sa 7 ključnih elemenata: 1) obezbediti finansijske i ljudske resurse kao i tehničku kompjutersku podršku; 2) odrediti osobe odgovorne za sprovođenje programa (uglavnom su to lekari); 3) odrediti odgovornog farmaceuta koji bi učestvovao u kontroli propisivanja lekova; 4) pokretanje bar jedne akcije, sa vremena na vreme, kako bi se poboljšalo propisivanje lekova (npr. uvesti opštu procenu unutar 48 sati u cilju ponovne provere izbora leka, doze i trajanja terapije); 5) praćenje propisivanja antibiotika i obrazaca rezistencije u bolničkom i vanbolničkom okruženju; 6) konstantno izveštavanje zdravstvenog osoblja o propisivanju antibiotika i antimikrobnoj rezistenciji i razmatranje šta je sve neophodno učiniti kako bi se situacija poboljšala; 7) neophodno je obezbediti edukaciju o antibiotskoj rezistenciji i smernicama za propisivanja antibiotika (18, 19, 20, 21). Neprestana edukacija pacijenata, školske dece, javnosti i zdravstvenog osoblja se pominju u svim relevantnim strategijama za kontrolu antibiotske rezistencije. Kontrolisana 13
upotreba antibiotika u hrani životinjskog porekla je još jedna stavka u nizu mera za smanjenje antibiotske rezistencije (22). Proteklih godina, molekuli kao što su antimikrobni peptidi su u fokusu istraživanja zbog širokog spektra dejstva na nekoliko vrsta bakterija, gljivica, parazita i virusa. Antimikrobni peptidi (AMP) su prirodni peptidi, male molekulske težine, koji mogu imati antibakterijsku, antigljivičnu i antiparazitarnu aktivnost. Proizvode ih različiti organizmi kao što su sisari, insekti, biljke i bakterije. Iako se prvobitno mislilo da je glavni antimikrobni mehanizam njihovog delovanja porast ćelijske permeabilnosti patogena, najnovija istraživanja pokazuju da antimikrobni peptidi postižu svoje dejstvo preko inhibicije sinteze proteina i sinteze ćelijskog zida bakterija, kao i enzimske aktivnosti. Rezistencija na ove molekule se slabije razvija nego na konvencionalne antibiotike. Međutim, iako rezistencija na ove molekule nije tako česta nekoliko patogena je ipak razvilo rezistenciju na razne načine: modifikacija površine, ekspresija efluksnih pumpi i sekrecija raznih proteaza (17). Bolje razumevanje mehanizama rezistencije je neophodno za dalji razvoj antimikrobnih peptida koji bi se mogli koristiti u terapiji infekcija. 5. ZAKLJUČAK Kao krajnji zaključak nameće se ideja da moramo da čuvamo antibiotike sa kojima raspolažemo kao i one koje razvijamo u budućnosti implementacijom efektivnih strategija za poboljšanje propisivanja antibiotika. Racionalna upotreba postojećih antimikrobnih lekova, postizanje odgovarajuće kontrole infektivnog procesa, kao i promovisanje otkrivanja, razvoja i širenja novih antimikrobnih lekova samo su neke od mogućih mera za usporavanje rastućeg trenda antibiotske rezistencije. Neophodna je striktna kontrola upotrebe antibiotika a poseban oprez je potreban pri propisivanju široko spektralnih antibiotika. Praćenje antibiotske rezistencije pruža bitne informacije, neophodne za razumevanje kontrole rezistencije i širenja rezistencije u lokalnom okruženju.stalno praćenje obrazaca antibiotske rezistencije u vanbolničkom i bolničkom okruženju je neophodan element za efikasnu empirijsku terapiju. Samo na taj način možemo zaštititi pacijente i sačuvati antibiotike za budućnost, a posebno one koji se primenjuju kod vitalno ugroženih pacijenata. 14
15
Literatura: 1) Vlahović Palcevski V, Morović M, Palcevski G, Betica Radić L. Antimicrobial utilization and bacterial resistance at three different hospitals. Eur J Epidemiol 2001; 17(4):375 83. 2) Raymond DP, Pelletier SJ, Sawyer RG. Antibiotic utilization strategies to limit antimicrobial resistance. Semin Respir Crit Care Med 2002; 23(5):497 501. 3) Willemsen I, Groenhuijzen A, Bogaers D, Stuurman A, van Keulen P, Kluytmans J. Appropriateness of antimicrobial therapy measured by repeated prevalence surveys. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51(3):864 7. 4) Goosens H. Antibiotic consumption and link to resistance. Clin Microbiol Infect 2009; 15(3):12 5 5) Felmingham D, White AR, et al. The Alexander Project: the benefits from a decade of surveillance. J Antimicrob Chemother 2005;56:ii3 ii21. 6) Hawser S. Surveillance programmes and antibiotic resistance: Worldwide and regional monitoring of antibiotic resistance trends. Antibiotic Resist 2012; 211:31 43. 7) Morrissey I, Hackel M, et al. A review of Ten years of the study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART) from 2002 to 2011. Pharmaceuticals 2013;6:1335 1346. 8) Johnson JR, Tchesnokova V, et al. Abrupt emergence of a single dominant multidrugresistant strain of Escherichia Coli. J Infect Dis 2013; 207:919 28. 9) Johnson JR, Johnston B, et al. Escherichia Coli sequence type ST131 as the major cause of serious multidrug resistant E. Coli infections in the United States. Clin Infect Dis 2010; 51:286 94. 10) Navon Venezia S, Chmelnitsky I, et al. Plasmid mediated imipenem hydrolyzing enzyme KPC 2 among multiple carbapenem resistant Escherichia coli clones in Israel. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50:3098 101. 11) Villegas MV, Lolans K, et al. First identification of Pseudomonas aeruginosa isolates producing a KPC type carbapenem hydrolyzing beta lactamase. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51:1553 5. 16
12) Miriagou V, Tzouvelekis LS, et al. Imipenem resistance in a Salmonella clinical strain due to plasmid mediated class A carbapenemase KPC 2. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:1297 300. 13) Piddock LJ. Mechanisms of fluoroquinolone resistance: an update 1994 1998. Drugs 1999; 58 (2): 11 8. 14) Livermore DM. Fourteen years in resistance. Int J Antimicrob Agents 2012; 39:283 94. 15) Bonomo RA, Szabo D. Mechanisms of multidrug resistance in Acinetobacter species and Pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis 2006; 43(2):S49 56. 16) Pop Vicas A, Opal SM. The clinical impact of multidrug resistant hram negative bacilli in the management of septic shock. Virulence 2014; 5(1):206 212. 17) Guilhelmelli F, Vilela N, et al. Antibiotic development challenges: the various mechanisms of action of antimicrobial peptides and of bacterial resistance. Frontiers in Microbiology 2013; 4: 1 12. 18) Antibiotic Resistance. Threat Report 2013. Centers for Disease Control and Prevention. http://www.cdc.gov/drugresistance/threat report 2013/ accessed April 14, 2014. 19) New CDC Vital Signs: Antibiotic Prescribing Putting Patients at Risk. http://www.cdc.gov/media/dpk/2014/dpk vs safer health care.html accessed April 14, 2014. accessed April 14, 2014. 20) Antimicrobial Resistance: The Big Picture. Medscape. Sep 16, 2013. 21) Antibiotic Prescribing in Hospitals. Improvements Needed. Medscape. Mar 04, 2014. 22) Lee CR, Cho IH, Jeong BC, et al. Strategies to Minimize Antibiotic Resistance. Int J Envir Res Public Health 2013; 10:4247 4305. 17
18